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整合素(Integrin)配体结合位点激活的分子机制
文章来源:  |  发布时间:2010-05-31  |  【打印】 【关闭
 与生物物理所娄继忠老师合作。

      整合素是表达在细胞表面的一种异构二聚体,它们介导了细胞间以及细胞与胞外基质间的相互作用,同时可以在细胞内外双向传递信号。研究表明,整合素通常处于一种与配体结合较低亲和性的状态,只有在收到内部或者外部信号的刺激,它才会发生构象的变化而转变到与配体结合较高亲和性的状态。晶体学和电镜研究发现配体结合低亲和性状态对应于一种整合素的弯曲构象,此时其头部结构域与腿部结构域相互作用从而整体呈现出一个倒置的“V”字型;相反的,配体结合高亲和性状态则对应于一种伸展构象,整合素整体处于站立状态。在现有整合素两种构象之间变化的模型中,一个非常重要的环节是其β子链杂化域(hybrid domain)的外向运动,一种推测是该运动会引起相连的βA结构域α7螺旋向下移动从而对配体结合位点的状态进行了调控。为了验证这种猜想,我们对αVβ3和α||Bβ3两种整合素头部结合域在两种构象之间的变化进行了模拟,我们的计算表明,β子链杂化域的外向运动首先导致了βA结构域α7螺旋底部氨基酸Tyr348的位置变化并对βA结构域α1螺旋产生了一个推力导致其整体松动;此时,βA结构域α7螺旋中部氨基酸Leu341离开其原位置从而使其对α1螺旋的推动得到放松。松动的α1螺旋在其氨基酸Gly135的位置附近融合使初始时的两段螺旋聚合形成一个长螺旋。融合过程中,α1螺旋的下半部向内上方移动,而其上半部向内下方伸展,最终α1螺旋上半部的离子结合位点带动所结合的离子向内侧移动,改变了结合位点的构象和表面电荷排布,进而导致了配体结合亲和性的增强。高亲和性状态到低亲和性状态的改变则采用了与此相反的过程。因此,在我们的工作中,确定了对构象变化和配体结合亲和性具有决定性作用的氨基酸残基,从而也就确定了可能的药物靶向位点,对针对整合素激活紊乱引起的疾病的药物设计提供了理论基础。

 

 

图一:整合素的结构及两种构象

 

 

 

图二:构象变化过程及在构象变化中起重要作用的氨基酸

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